Thiostreptonis een uiterst complex natuurlijk bacterieel product dat wordt gebruikt als topischveterinair antibioticumen heeft ook een goede werking tegen malaria en kanker. Momenteel wordt het volledig chemisch gesynthetiseerd.
Thiostrepton, voor het eerst geïsoleerd uit bacteriën in 1955, heeft een ongewone antibiotische werking: het remt de eiwitsynthese door zich te binden aan ribosomaal RNA en de bijbehorende eiwitten. Dorothy Crowfoot Hodgkin, een Britse kristallograaf en Nobelprijswinnaar in 1964, ontdekte de structuur in 1970.
Thiostrepton bevat 10 ringen, 11 peptidebindingen, een uitgebreide onverzadiging en 17 stereocentra. Nog uitdagender is het feit dat het zeer gevoelig is voor zuren en basen. Het is de oorspronkelijke verbinding en het meest complexe lid van de thiopeptide-antibioticafamilie.
Nu is deze verbinding ten prooi gevallen aan de synthetische zoethoudertjes van scheikundeprofessor K.S. Nicolaou en zijn collega's van het Scripps Research Institute en de Universiteit van Californië in San Diego [Angew. Chem. internationality. Editors, 43, 5087 en 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Senior Research Fellow bij de afdeling Chemie aan de Universiteit van Exeter, Verenigd Koninkrijk, merkte op: "Dit is een baanbrekende synthese en een opmerkelijke prestatie van de Nicolaou-groep." doxorubicine D.
Sleutel tot de structuur vanTHIOSTREPTONis de dehydropiperidinering, die de didehydroalaninestaart en twee macrocyclische verbindingen ondersteunt – een 26-ring met thiazoline en een 27-ring met quinalcolzuur. Nicolaou en collega's creëerden de belangrijkste dehydropiperidinering uit eenvoudige uitgangsmaterialen met behulp van een biomimetische iso-Diels-Alder-dimerisatiereactie. Deze belangrijke stap hielp het voorstel uit 1978 te bevestigen dat bacteriën deze reactie gebruiken om thiopeptide-antibiotica te biosynthetiseren.
Nicolaou en collega's verwerkten dehydropiperidine in een thiazoline-bevattende macrocyclus. Ze combineerden deze macrocyclus met een structuur die quinalcolzuur en een didehydroalanine-staartprecursor bevatte. Vervolgens zuiverden ze het product omthiostrepton.
Recensenten van de twee artikelen van de groep noemden de synthese "een meesterwerk dat de modernste technologieën benadrukt en nieuwe mogelijkheden opent voor zinvol onderzoek naar structuur, activiteit en werkingswijze."
Plaatsingstijd: 31-10-2023