Thiostreptonis een uiterst complex natuurlijk bacterieel product dat als topisch middel wordt gebruiktveterinair antibioticumen heeft ook een goede antimalaria- en kankerbestrijdende werking.Momenteel wordt het volledig chemisch gesynthetiseerd.
Thiostrepton, voor het eerst geïsoleerd uit bacteriën in 1955, heeft een ongebruikelijke antibiotische activiteit: het remt de biosynthese van eiwitten door zich te binden aan ribosomaal RNA en de bijbehorende eiwitten.Dorothy Crowfoot Hodgkin, een Britse kristallograaf en Nobelprijswinnaar uit 1964, ontdekte de structuur in 1970.
Thiostrepton bevat 10 ringen, 11 peptidebindingen, uitgebreide onverzadiging en 17 stereocentra.Nog uitdagender is het feit dat het zeer gevoelig is voor zuren en basen.Het is de moederverbinding en het meest complexe lid van de thiopeptide-antibioticafamilie.
Nu is deze verbinding bezweken voor de synthetisch zoete praatjes van scheikundeprofessor KS Nicolaou en zijn collega's van het Scripps Research Institute en de Universiteit van Californië in San Diego [Angew.Chem.internationaliteit.Redacteuren, 43, 5087 en 5092 (2004)].
Christopher J. Moody, Senior Research Fellow bij de afdeling Scheikunde van de Universiteit van Exeter, VK, merkte op: “Dit is een baanbrekende synthese en een opmerkelijke prestatie van de Nicolaou-groep.”doxorubicine D.
Sleutel tot de structuur vanTHIOSTREPTONis de dehydropiperidinering, die de didehydroalaninestaart en twee macrocycli ondersteunt: een 26-ledige thiazoline-bevattende ring en een 27-ledig quinalcolzuursysteem.Nicolaou en collega's creëerden de belangrijkste dehydropiperidine-ring uit eenvoudige uitgangsmaterialen met behulp van een biomimetische iso-Diels-Alder-dimerisatiereactie.Deze belangrijke stap hielp het voorstel uit 1978 te bevestigen dat bacteriën deze reactie gebruiken om thiopeptide-antibiotica te biosynthetiseren.
Nicolaou en collega's integreerden dehydropiperidine in een thiazolinebevattende macrocyclus.Ze combineerden deze macrocyclus met een structuur die quinalcolzuur en een didehydroalaninestaartvoorloper bevatte.Vervolgens zuiverden ze het te verkrijgen productthiostrepton.
Recensenten van de twee artikelen van de groep zeiden dat de synthese “een meesterwerk is dat de modernste technologieën belicht en nieuwe horizonten opent voor betekenisvol onderzoek naar structuur, activiteit en werkingswijze.”
Posttijd: 31 oktober 2023