In endemische gebieden worden klamboes met de pyrethroiden clofenpyr (CFP) en piperonylbutoxide (PBO) gepromoot om de bestrijding van malaria, overgedragen door pyrethroidresistente muggen, te verbeteren. CFP is een pro-insecticide dat activering vereist door het cytochroom P450-monooxygenase (P450) van de mug, en PBO versterkt de effectiviteit van pyrethroiden door de werking van deze enzymen in pyrethroidresistente muggen te remmen. De remming van P450 door PBO kan dus de effectiviteit van pyrethroid-CFP-klamboes verminderen wanneer deze in hetzelfde huis worden gebruikt als pyrethroid-PBO-klamboes.
Er werden twee experimentele proeven in een klamboe uitgevoerd om twee verschillende typen pyrethroid-CFP-geïmpregneerde muskietennetten (Interceptor® G2, PermaNet® Dual) afzonderlijk en in combinatie met pyrethroid-PBO-geïmpregneerde muskietennetten (DuraNet® Plus, PermaNet® 3.0) te evalueren. Entomologische implicaties van het gebruik: Pyrethroidresistentie; Vectorpopulaties in Zuid-Benin. In beide studies werden alle maaswijdtes getest in enkelvoudige en dubbele maaswijdtes. Er werden ook bioassays uitgevoerd om de resistentie van vectorpopulaties in de klamboe tegen geneesmiddelen te beoordelen en de interactie tussen CFP en PBO te bestuderen.
De vectorpopulatie was gevoelig voor CFP, maar vertoonde een hoge mate van resistentie tegen pyrethroiden. Deze resistentie werd echter overwonnen door voorafgaande blootstelling aan PBO. De vectorsterfte was significant lager in hutten waar een combinatie van pyrethroid-CFP-netten en pyrethroid-PBO-netten werd gebruikt, vergeleken met hutten waar twee pyrethroid-CFP-netten werden gebruikt (74% voor Interceptor® G2 versus 85%, PermaNet® Dual 57% versus 83%, p < 0,001). Voorafgaande blootstelling aan PBO verminderde de toxiciteit van CFP in flesbioassays, wat suggereert dat dit effect mogelijk gedeeltelijk te wijten is aan antagonisme tussen CFP en PBO. De vectorsterfte was hoger in hutten waar combinaties van netten met pyrethroid-CFP-netten werden gebruikt, vergeleken met hutten zonder pyrethroid-CFP-netten, en ook hoger wanneer pyrethroid-CFP-netten afzonderlijk als twee netten werden gebruikt. Bij gelijktijdig gebruik is de sterfte het hoogst (83-85%).
Uit dit onderzoek bleek dat de effectiviteit van pyrethroid-CFP-netten afnam wanneer ze in combinatie met pyrethroid-PBO-geïmpregneerde klamboes werden gebruikt, vergeleken met gebruik afzonderlijk. De effectiviteit van combinaties van netten met pyrethroid-CFP-netten was daarentegen hoger. Deze resultaten suggereren dat het prioriteren van de verspreiding van pyrethroid-CFP-netten boven andere soorten netten de vectorbestrijding in vergelijkbare situaties zal maximaliseren.
Met insecticiden behandelde klamboes (ITN's) die pyrethroïde insecticiden bevatten, zijn de afgelopen twee decennia de belangrijkste methode geworden voor de bestrijding van malaria. Sinds 2004 zijn er ongeveer 2,5 miljard met insecticiden behandelde klamboes geleverd aan Afrika ten zuiden van de Sahara [1], waardoor het percentage van de bevolking dat onder met insecticiden behandelde klamboes slaapt is gestegen van 4% naar 47% [2]. Het effect van deze implementatie was aanzienlijk. Naar schatting zijn er tussen 2000 en 2021 wereldwijd ongeveer 2 miljard gevallen van malaria en 6,2 miljoen sterfgevallen voorkomen, waarbij modelanalyses suggereren dat met insecticiden behandelde klamboes een belangrijke drijvende kracht achter dit voordeel waren [2, 3]. Deze vooruitgang heeft echter een keerzijde: de versnelde ontwikkeling van pyrethroïde resistentie in malariamuggenpopulaties. Hoewel met pyrethroid-insecticide behandelde klamboes in gebieden waar vectoren resistentie tegen pyrethroiden vertonen nog steeds individuele bescherming tegen malaria kunnen bieden [4], voorspellen modelstudies dat bij hogere resistentieniveaus de met insecticide behandelde klamboes de epidemiologische impact zullen verminderen [5]. Pyrethroidresistentie is dus een van de grootste bedreigingen voor duurzame vooruitgang in de malariabestrijding.
De afgelopen jaren is een nieuwe generatie met insecticide behandelde klamboes ontwikkeld, die pyrethroiden combineren met een tweede chemische stof, om de bestrijding van malaria, overgedragen door pyrethroidresistente muggen, te verbeteren. De eerste nieuwe klasse van met insecticide behandelde klamboes bevat de synergist piperonylbutoxide (PBO), die de werking van pyrethroiden versterkt door ontgiftende enzymen te neutraliseren die geassocieerd zijn met pyrethroidresistentie, met name de effectiviteit van cytochroom P450-monooxygenasen (P450's) [6]. Ook zijn er recent klamboes beschikbaar gekomen die behandeld zijn met fluprone (CFP), een azool-insecticide met een nieuw werkingsmechanisme gericht op de cellulaire ademhaling. Na de demonstratie van een verbeterde entomologische impact in proefprojecten in hutten [7, 8], werd een reeks clustergerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (cRCT's) uitgevoerd om de voordelen voor de volksgezondheid van deze klamboes te evalueren in vergelijking met met insecticide behandelde klamboes die alleen pyrethroiden bevatten, en om het nodige bewijs te leveren voor beleidsaanbevelingen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) [9]. Op basis van bewijs van een verbeterde epidemiologische impact uit CRCT's in Oeganda [11] en Tanzania [12] heeft de WHO pyrethroid-PBO-insecticide-behandelde klamboes goedgekeurd [10]. De pyrethroid-CFP-geïmpregneerde klamboe is ook recentelijk gepubliceerd nadat parallelle RCT's in Benin [13] en Tanzania [14] aantoonden dat de prototype klamboe (Interceptor® G2) de incidentie van malaria bij kinderen met respectievelijk 46% en 44% verminderde. [10]
Na hernieuwde inspanningen van het Global Fund en andere belangrijke malariadonoren om insecticideresistentie aan te pakken door de introductie van nieuwe klamboes te versnellen [15], worden pyrethroid-PBO- en pyrethroid-CFP-klamboes al gebruikt in endemische gebieden. Deze vervangen traditionele met insecticiden behandelde klamboes die alleen pyrethroiden gebruiken. Tussen 2019 en 2022 steeg het aandeel PBO-pyrethroid-klamboes dat aan Sub-Sahara Afrika werd geleverd van 8% naar 51% [1], terwijl PBO-pyrethroid-klamboes, inclusief CFP-pyrethroid-klamboes, naar verwachting 56% van de leveringen zullen uitmaken. Ze zullen naar verwachting in 2025 de Afrikaanse markt betreden [16]. Naarmate het bewijs voor de effectiviteit van pyrethroid-PBO- en pyrethroid-CFP-klamboes blijft groeien, zullen deze klamboes naar verwachting in de komende jaren op grotere schaal beschikbaar komen. Er is dus een groeiende behoefte om informatiehiaten op te vullen met betrekking tot het optimale gebruik van de nieuwe generatie insecticide-behandelde klamboes, om een maximaal effect te bereiken bij grootschalige, operationele inzet.
Gezien de gelijktijdige toename van pyrethroid CFP- en pyrethroid PBO-muggennetten, heeft het Nationale Malariabestrijdingsprogramma (NMCP) één operationele onderzoeksvraag: zal de effectiviteit ervan afnemen – PBO-geïmpregneerde netten? De reden voor deze bezorgdheid is dat PBO werkt door de P450-enzymen van muggen te remmen [6], terwijl CFP een pro-insecticide is dat activering via P450's vereist [17]. Daarom wordt verondersteld dat wanneer pyrethroid-CFP-geïmpregneerde netten in hetzelfde huis worden gebruikt, het remmende effect van PBO op P450 de effectiviteit van pyrethroid-CFP-geïmpregneerde netten kan verminderen. Verschillende laboratoriumstudies hebben aangetoond dat blootstelling aan PBO vooraf de acute toxiciteit van CFP voor muggenvectoren vermindert in directe blootstellingsbioassays [18,19,20,21,22]. Bij het uitvoeren van studies tussen verschillende netwerken in het veld zullen de interacties tussen deze chemicaliën echter complexer zijn. Niet-gepubliceerde studies hebben de effecten onderzocht van het gelijktijdig gebruik van verschillende soorten met insecticide behandelde klamboes. Veldonderzoek naar de impact van een combinatie van met insecticide behandelde pyrethroid-CFP- en pyrethroid-PBO-klamboes in hetzelfde huishouden zal helpen bepalen of mogelijke conflicten tussen deze soorten klamboes een operationeel probleem vormen en zal bijdragen aan de vaststelling van de beste strategie voor de gelijkmatig verdeelde regio's.
Geplaatst op: 21 september 2023